Cardiopatías congénitas y el papel de la genética

Las cardiopatías congénitas constituyen la malformación más frecuente en el momento del nacimiento, pero ¿qué papel juega la genética? ¿Todos los casos son iguales? En este blog explicaremos las cardiopatías congénitas, sus causas y métodos de detección.

¿Qué son las cardiopatías congénitas?

Las cardiopatías congénitas (CC) se definen como cualquier malformación en la estructura del corazón o de los principales vasos sanguíneos, y que, como su propio nombre indica, están presentes desde el nacimiento, aun cuando se diagnostiquen mucho más tarde. Este grupo de patologías comprende desde una anomalía puntual como puede ser una displasia valvular aislada a lesiones muy complejas en las que coexisten diversos defectos como el caso de la tetralogía de Fallot.

Las CC se originan durante el periodo prenatal, concretamente durante el desarrollo embrionario del corazón, entre la 3ª y 10ª semana de gestación. La etiología de las CC en muchos casos es desconocida, y por lo general se aceptan que las tres principales causas son: alteraciones genéticas, factores externos, o la combinación de genética y entorno (origen multifactorial). Algunos de los factores externos que pueden influir en el desarrollo de las CC son la diabetes materna, el consumo de alcohol o tabaco, el lupus, la fenilcetonuria o la rubéola durante el embarazo.  

Debido a la diversidad de trastornos congénitos que engloban las CC, la complejidad y gravedad de estas afecciones pueden variar significativamente. Algunos pacientes pueden ser asintomáticos, mientras que otros pueden presentar alteraciones potencialmente mortales, que requieren de una intervención inmediata.

Cada año nacen más de un millón de niños con cardiopatías congénitas en el mundo. La prevalencia de las CC se estima en 9 de cada 1.000 recién nacidos, pudiendo llegar a afectar a 14 de cada 1.000 embarazos cuando se tienen en cuenta fetos desde la semana 18 de gestación. Gracias a la mejora en los protocolos de cribado y detección es posible establecer un manejo médico farmacológico o quirúrgico temprano, por lo que se estima que más del 90% de los recién nacidos con una CC llegan a la edad adulta.

A lo largo del artículo describiremos los distintos tipos de CC, centrándonos en las de origen genético.  

Tipos de cardiopatías congénitas

Las cardiopatías congénitas engloban un conjunto muy amplio de malformaciones, aunque hay varios tipos de clasificaciones establecidas, a nivel funcional se consideran:

• Cardiopatías congénitas cianóticas. (Cortocircuitos derecha-izquierda) En estos casos se produce el paso de la sangre pulmonar a la sistémica, por lo que se caracterizan por causar una disminución en los niveles de oxígeno de la sangre (cianosis), que conlleva una coloración azulada de la piel y las mucosas. Algunas de estas cardiopatías incluyen la trasposición de grandes vasos, la tetralogía de Fallot y la anomalía de Ebstein.
• Cardiopatías congénitas no cianóticas (Cortocircuitos izquierda-derecha) En estos casos se produce el paso de la sangre sistémica a la pulmonar, e incluye defectos en la comunicación interventricular, interauricular o auriculoventricular, entre otros.  
• Cardiopatías congénitas con obstrucción del flujo sanguíneo. Las lesiones obstructivas suelen producirse por un estrechamiento de los vasos sanguíneos que dificulta el flujo de la sangre por las cavidades cardiacas, e incluyen la coartación de aorta o estenosis pulmonar, entre otras patologías. 

A nivel estructural suelen dividirse en:

• Heterotaxia y trasposición de grandes vasos (el corazón y/o las grandes arterias ocupan posiciones anatómicamente diferentes a las normales)
• Defectos conotruncales
• Defectos del corazón izquierdo
• Defectos del corazón derecho
• Defectos septales

A nivel causal distinguimos:

• Multifactoriales
• Alteraciones cromosómicas
• Alteraciones en genes individuales
• Alteraciones en el genoma mitocondrial

Y a nivel clínico podemos considerar dos tipos de CC:

• Sindrómicas (asociadas a otros signos clínicos)
• Aisladas

Una vez descritos los tipos de clasificación de las CC a continuación destacamos algunas de las más frecuentes:

1. Comunicación interventricular: existe continuidad en el tabique interventricular que causa un cortocircuito entre los ventrículos. Los defectos grandes provocan un cortocircuito izquierda-derecha significativo. En determinados casos los defectos pueden cerrarse espontáneamente durante la lactancia o requerir intervención quirúrgica.
2. Estenosis pulmonar: existe estrechamiento del tracto de salida del flujo pulmonar que obstruye el flujo sanguíneo procedente del ventrículo derecho hacia la arteria pulmonar durante la sístole. Este es un ejemplo de CC que puede permanecer asintomática hasta la edad adulta. El tratamiento de los pacientes sintomáticos se realiza mediante valvuloplastia con balón.
3. Tetralogía de Fallot: se caracteriza por la presencia de 4 anomalías simultáneas;  comunicación interventricular grande, obstrucción del tracto de salida del ventrículo derecho, estenosis de la válvula pulmonar, hipertrofia ventricular derecha y encabalgamiento de la aorta. El tratamiento definitivo es mediante cirugía.           

Detección de anomalías cardíacas congénitas

Actualmente, la detección de las cardiopatías congénitas se puede realizar durante el embarazo o durante los primeros días después del parto. La detección temprana permite el inicio de tratamientos o la planificación de intervenciones médicas o quirúrgicas cuando es necesario.

Para la detección prenatal, existen distintas técnicas, entre ellas: 1) el ecocardiograma, que proporciona imágenes detalladas del corazón mediante un transductor de ultrasonido; 2) el ultrasonido especializado o la ecocardiografía Doppler, que permiten evaluar el flujo sanguíneo; 3) el análisis de biomarcadores específicos en sangre materna; y, en casos excepcionales, 4) la resonancia magnética fetal, que permite obtener imágenes más detalladas del corazón del feto.

Cuando existe sospecha de cardiopatía congénita en un recién nacido, se requiere la evaluación de su estado cardiovascular mediante la medición de la presión arterial, la perfusión periférica y la saturación de oxígeno con pulsioximetría. Para confirmar el diagnóstico, se suele realizar una ecocardiografía Doppler y un electrocardiograma para descartar arritmias. Una vez confirmada la afección, se busca el tratamiento más adecuado, que puede variar en urgencia según el defecto y el estado del paciente.

Para la detección de cardiopatías congénitas en adultos, se emplean técnicas como la ecocardiografía, resonancia magnética cardíaca, tomografía computarizada, cateterismo cardíaco, electrocardiograma y análisis de sangre. Estas pruebas permiten evaluar la estructura y función del corazón, detectando anomalías y problemas cardíacos que puedan haber pasado desapercibidos.

Causas genéticas de las cardiopatías congénitas

Las causas genéticas de la cardiopatía congénita son muy heterogéneas, hoy en día sabemos que detrás de las CC de origen genético existen variantes deletéreas de la línea germinal o en mosaico; variantes estructurales y de número de copias; y variantes en regiones no codificantes. Si bien es cierto que en aproximadamente la mitad de los casos de CC no se establece una causa definitiva, gracias a los avances tecnológicos y científicos hoy en día es posible identificar alteraciones genéticas en regiones codificantes en aproximadamente el 45% de los casos. Es importante señalar que el riesgo de recurrencia en futuros embarazos depende del tipo de CC y factor desencadenante. Por este motivo, siempre es altamente aconsejable contar con profesionales especializados en la asesoría genética.

Aproximadamente el 13% de los recién nacidos con CC presentan otras alteraciones y pueden desarrollar un retraso en el desarrollo neurológico durante la infancia. En estos casos, cuando los hallazgos adicionales se deben a la misma etiología, la CC se clasifica como sindrómica. Cabe mencionar que las aneuploidías más frecuentes durante el embarazo, el síndrome de Down (trisomía 21), de Patau (trisomía 13) y de Edwards (trisomía 18), así como el síndrome de Turner (monosomía del cromosoma X) pueden presentar CC asociadas. Además, algunas anomalías cromosómicas estructurales, como la microdeleción 22q11.2, conocida comúnmente como el síndrome de DiGeorge, pueden presentar afecciones como la tetralogía de Fallot, la interrupción del arco aórtico, el defecto del septo ventricular, entre otras.

Por otro lado, el uso más extendido de la secuenciación NGS en el estudio de las CC, aporta información clave para conocer mejor las causas y los mecanismos moleculares de esta anomalía congénita. Hasta la fecha se han identificado más de 400 genes que contribuyen a las CC. Destacamos varios ejemplos de CC causadas por variantes en genes específicos:

• Cardiopatías asociadas al síndrome de Alagille: se trata de una enfermedad compleja que afecta a varios órganos como el hígado, cerebro o corazón. A nivel cardiovascular, el síndrome de Alagille puede causar distintas CC como la tetralogía de Fallot, estenosis pulmonar y otros síntomas. En más del 90% de los casos se identifican mutaciones de herencia autosómica dominante en el gen JAG1, mientras que en el 2% se identifican variantes en el gen NOTCH2.
• Cardiopatías asociadas al síndrome de Noonan: los individuos con esta afección presentan unos rasgos faciales característicos. En el 50-80% de los casos cursan con CC, siendo la más común la estenosis pulmonar. Se han identificado varios genes asociados con el desarrollo del síndrome de Noonan por mutaciones dominantes de ganancia de función en genes como PTPN11, SOS1, LZTR1, KRAS, RAF1, RIT1, SOS2, BRAF, MAP2K1, MRAS, NRAS, RRAS2, RASA2, entre otros.
• Cardiopatías asociadas a genes reguladores de la morfogénesis cardiaca: genes como NKX2-5 o TBX5, queestán involucrados en el correcto desarrollo del sarcómero y la contracción cardiaca, por lo que alteraciones en estos genes conllevan fallos durante la embriogénesis que pueden causar distintas CC como arritmias o defecto septal. El ejemplo más claro es el síndrome de Holt Oram, vinculado con mutaciones en TBX5.
• Cardiopatías asociadas a genes de señalización: genes relacionados con vías de señalización, como Zic3, Nodal y Lefty2, también pueden provocar cardiopatías congénitas, como la heterotaxia visceral ligada a X relacionada con Zic3.

Detección de las causas genéticas de las cardiopatías congénitas

A medida que se conocen más datos sobre la contribución genética a la cardiopatía congénita, aumenta la utilidad de la información genética para adaptar el manejo del paciente, estratificar el riesgo, establecer un pronóstico y asesorar a las familias afectadas. Aunque hay una falta de consenso en el tipo de prueba que implementar en cada caso, cada vez más se solicitan pruebas genéticas especializadas, así como asesoramiento por parte de genetistas que trabajan junto con cardiólogos pediátricos.

En el caso de sospecha de CC durante el embarazo, el especialista recomendará realizar un procedimiento invasivo (amniocentesis o biopsia de vellosidades coriales) para obtener una muestra de tejido fetal con la que realizar técnicas moleculares que ayuden a obtener un diagnóstico. Lo más común es realizar inicialmente un cariotipo, para descartar o confirmar la presencia de alteraciones cromosómicas como el síndrome de Down o Turner. También puede estar indicado un estudio más exhaustivo a nivel molecular que permita detectar alteraciones genéticas como variantes puntuales o deleciones y duplicaciones (CNVs).

Cuando se identifica una CC tras el nacimiento, en función del caso, el especialista podrá recomendar realizar un estudio genético. Gracias al avance en el área de la genética médica, y a la reducción del coste en las técnicas de secuenciación masiva, en muchos casos se podrá optar por realizar la secuenciación del exoma completo dirigido al estudio de las CC, por lo que siempre será de gran ayuda contar con toda la información clínica del paciente, lo que facilita realizar la interpretación por parte de los genetistas.

En Veritas, priorizamos la salud de nuestros pacientes al ofrecer servicios de cribado y diagnóstico genético. Contamos con especialistas en diversas áreas médicas que pueden orientar acerca de la prueba genética más apropiada para cada caso clínico.

Disponemos de un amplio portfolio de pruebas genéticas basadas en la secuenciación del exoma y genoma completos que aportan información clave al especialista, contando con pruebas específicas orientadas al diagnóstico de cardiopatías congénitas.